2. Aspectos generales sobre vacunas

CONCEPTO

El término inmunidad proviene del latino immunitas, que significa exención o privilegio, pero el concepto seguramente es muy antiguo. Tucídides, durante la peste que asoló Atenas, ya había comprobado cómo las personas que habían pasado la enfermedad quedaban protegidas, siendo por ello muy útiles para atender a los enfermos. La palabra vacuna, luego derivada a vacunación, fue propuesta por el propio Pasteur como recuerdo de haberse realizado las primeras investigaciones en vacas enfermas de viruela. Precisamente fue la palabra de raíz latina la que persistió históricamente.

Las actuales vacunas se denominan y clasifican en base a las características de los componentes incluidos en ellas. Prácticamente todas las vacunas modernas están fabricadas a partir de microorganismos patógenos para el hombre, siguiendo la idea de Pasteur, mientras que la primitiva idea de Jenner de utilizar patógenos derivados de animales no prosperó históricamente.

Vacunas de organismos vivos. Salvo unos pocos ensayos, con tuberculosis o con Leishmania, la clásica vacuna de Jenner ha sido la única que estaba compuesta de microorganismos naturales no modificados, ya que en la gran mayoría de las vacunas modernas los microorganismos están de una u otra forma modificados. Se llaman vacunas atenuadas las compuestas por microorganismos vivos que han sido mutados artificialmente para que pierdan la virulencia pero aún conservan su inmunogenicidad. Históricamente, los procesos de atenuación se comenzaron a hacer de forma totalmente empírica, y ahora ya se sabe que ocasionaban, o seleccionaban, modificaciones en los genes del microorganismo anulando su capacidad patógena. A este proceso, que estaba muy poco controlado, algunos autores se refirieron como "ruleta genética". Desgraciadamente, las mutaciones genéticas no siempre son totalmente estables y se conocen formas, polio tipo 2 y 3, que revirtieron a formas patógenas y causaron epidemias. Siempre puede existir el riesgo de que este proceso tenga lugar en virus vacunales circulantes, ya que uno de los principales motivos de alarma o atención es que los virus vacunales pueden circular por el entorno y ser contagiosos.

Con las mutaciones empíricas unas veces se anula totalmente la patogenicidad del virus, pero en otras, como en la mencionada vacuna de la poliomielitis, sólo se atenúa y esto significa que esa vacuna no puede ser administrada a ninguna persona que esté bajo la sospecha de inmunodeficiencia. Los avances de la genética moderna están permitiendo controlar las mutaciones víricas o bacterianas y con ello la producción de vacunas más seguras.

Una de las principales ventajas de las vacunas atenuadas es su alta inmunogenicidad, por lo que habitualmente no precisan añadir adyuvantes, la administración de una única dosis suele ser suficiente y mantienen una inmunidad muy duradera. En ocasiones se incluyen dosis de recuerdo en el calendario vacunal, pero el motivo de ello no es reactivar la respuesta inmunitaria, como en las vacunas con organismos muertos, sino disminuir al máximo los riesgos de fallo en la primera dosis, sea técnico, inmunológico o por cualquier motivo desconocido.

Vacunas muertas o inactivadas. Este tipo de vacunas ha sido ampliamente desarrollado, dando pie a muy diferentes estrategias. Así, pueden contener microorganismos enteros, toxinas modificadas o partículas moleculares. En general provocan una inmunidad menos intensa y duradera que las vacunas con organismos vivos, necesitando con frecuencia añadir un adyuvante y administrar varias dosis de primoinfección y luego recuerdos repetidos. La principal ventaja radica en su seguridad y no presentan riesgo de contagio a convivientes, ni toda la problemática que conlleva la circulación de los virus atenuados (Tabla 1).

Las vacunas con toxinas inactivadas, tétanos y difteria, son quizás las que conllevan la metodología menos sofisticada de todas y, por el contrario, es posible que sean de las más eficaces. Además se pueden utilizar como carriers (portadores) de componentes menos inmunógenos. Por cierto, en estos sistemas debe tenerse muy presente que aunque ocurra una respuesta colateral frente al toxoide tetánico nunca es suficiente y no disculpa de usar las pertinentes vacunaciones antitetánicas.

Los componentes capsulares de los microorganismos son muy interesantes en relación a las vacunas porque son los primeros componentes contra los que se produce la respuesta inmunitaria, primero natural y posteriormente adaptativa. El principal inconveniente es su pobre capacidad antigénica debida a estar compuestos mayoritariamente por hidratos de carbono.

Las vacunas sistemáticas. Son las que se administran a toda la población porque además de la protección individual que proporcionan ofrecen una protección de grupo que afecta a personas no vacunadas. En el calendario vacunal es una excepción la vacuna antitetánica, que sólo ejerce protección individual. Las vacunas no sistemáticas se administran por prescripción individual ante una situación particular de riesgo o ante un brote epidémico local.

La amplia cobertura vacunal y el cumplimiento estricto de los calendarios ha sido la base para la consecución de llamativos descensos en la morbilidad y mortalidad de infecciones anteriormente muy frecuentes en la edad infantil. Situaciones como las recogidas en Estados Unidos por el CDC han sido vividas en cualquier país desarrollado (Tabla 2).

Cuando una vacuna se administra por primera vez se denomina vacunación primaria o primovacunación. En esta situación, el tipo de respuesta del organismo tiene ciertas peculiaridades relacionadas con la inmadurez inmunitaria, que se corrigen al repetir las inmunizaciones. En las primovacunaciones, la respuesta tarda en producirse y es de escasa intensidad, lo que obliga generalmente a asociar algún tipo de adyuvante y a utilizar elevadas dosis de antígeno. También el tipo de anticuerpos es característicamente de isotipo IgM, aunque a lo largo de la respuesta podrán ir apareciendo también de isotipo IgG.

Al repetir las vacunaciones, la respuesta alcanza mayor intensidad y es mucho más rápida, pudiendo aparecer ya en las primeras 24 horas. Por eso es innecesario administrar gammaglobulina antitetánica a una persona previamente vacunada, siendo suficiente revacunar. A medida que se repiten las vacunaciones, los anticuerpos van mejorando progresivamente su afinidad por el anticuerpo, o sea, se unen con más intensidad. Sin embargo, esta mejoría de las vacunas secundarias sólo tiene lugar cuando los antígenos son proteicos, pero no con los polisacáridos. Finalmente, con determinadas vacunas y cuando no hay reactivaciones naturales, es aconsejable hacer vacunaciones de recuerdo (booster) para volver a activar los linfocitos memoria específicos (Tabla 3).

En el caso de vacunas con organismos vivos se produce una situación distinta, puesto que éstos persisten en el organismo, incluso pueden reproducirse, y con ello hay una inmunización mantenida que pasa progresivamente de vacunación primaria a secundaria. En este tipo de vacunas, cuando se hacen administraciones secundarias no es para producir recuerdos inmunitarios, sino para asegurarse de que el microorganismo persiste y no ha sido rechazado.

Siempre ha existido una cierta preocupación sobre los efectos, quizás perjudiciales, que la multiplicación de las vacunaciones pudieran ejercer sobre un sistema inmunitario inmaduro, como es el del niño lactante. Sin embargo, esta preocupación no parece tener justificación.

Mecanismo de acción. Las vacunas confieren protección al organismo mediante diferentes acciones inmunitarias y en cada enfermedad se ha tenido que organizar una diferente estrategia, según cuál fuera el mecanismo patogénico o la disponibilidad técnica para desarrollar la vacuna (Tabla 4).

En la poliomielitis oral se potencia una respuesta de la inmunidad de las mucosas mediada por IgA secretora, algo que ahora se intenta repetir también con vacunas gripales nasales. Esta respuesta precisa que los microorganismos administrados estén vivos.

La mayoría de las vacunas están basadas en la producción de elevadas tasas de anticuerpos séricos, preferentemente de clase IgG, que neutralizan las toxinas u otros componentes bacterianos. Este sistema también funciona en ciertos virus, como el de la hepatitis B, que sintetizan proteínas antigénicas situadas en su envoltura. En otras infecciones, los anticuerpos séricos, que pueden ser IgG pero también IgM, facilitan la opsonización y con ello la fagocitosis de bacterias, como el Haemophilus influenzae tipo b o la activación del complemento.

Intervención de las vacunas sobre el sistema inmunitario. Las vacunas, además de su acción específica, es posible que ejerzan una intervención global sobre el sistema inmunitario, concretamente se piensa que puedan modificar el equilibrio funcional de los linfocitos CD4 o Th (ver más adelante). Esta acción puede depender de la naturaleza del componente específico vacunal, de su dosis, vía de administración o, en algunos casos, más intensamente de los adyuvantes.

Parece comprobado que los toxoides, tetánico o diftérico, la vacuna antipertussis acelular y especialmente los adyuvantes de aluminio exacerban las respuestas de tipo Th2, teóricamente favorecedoras de enfermedades como el lupus o la atopia. Por el contrario, la BCG, la tos ferina de células enteras, los adyuvantes derivados de bacterias o las saponinas, incrementan una respuesta Th1, teóricamente favorecedora de enfermedades como la diabetes o la artritis reumatoide. A pesar de los temores, no se ha podido probar que las vacunas modifiquen el equilibrio inmunitario hasta el punto de favorecer otras enfermedades. Por el contrario, pudiera facilitar la maduración de la respuesta inmune (Figura 1).

Figura 1. Las vacunas, además de ocasionar una respuesta específica, es posible que tengan algún tipo de influencia global sobre el sistema inmunitario. Se sabe que algunas vacunas, como la de BCG, sarampión, pertussis de célula entera, y coadyuvantes derivados de productos bacterianos, son estimulantes de una respuesta de tipo Th1 que promueve inmunidad celular retardada y citotoxicidad. Por el contrario, las vacunas de toxoides, la pertussis acelular y especialmente adyuvantes conteniendo aluminio son intensos estimulantes de síntesis de anticuerpo mediada por linfocitos Th2. Se ha especulado teóricamente sobre la posible repercusión de las vacunas sobre la patogenia de enfermedades de base inmunitaria, pero sin ninguna prueba hasta el momento, o incluso con datos contrarios a los esperados.

Los avances modernos de la inmunología, y más especialmente de la genética, están abriendo puertas a una nueva tecnología vacunal que ya ha proporcionado buenos resultados, aunque también han surgido problemas y dificultades que parecen limitar el optimismo inicial.

Vacunas anti-idiotipo. Los anti-idiotipos son anticuerpos que reaccionan contra determinantes antigénicos situados en la porción variable de los anticuerpos. Estos determinantes capaces de ostentar antigenicidad en el organismo propio se denominan idiotipos. Algunos de los anti-idiotipos se unen exactamente en el mismo lugar donde lo hace el antígeno y compiten con él, produciendo similares consecuencias que el antígeno, por ejemplo, al reaccionar con un anticuerpo de membrana de un linfocito B le inducen a formar anticuerpos como lo haría el antígeno.

Una de las ventajas de los anticuerpos anti-idiotipos es que son proteínas y la reacción es la correspondiente a los antígenos proteicos, con memoria inmunitaria. Por este motivo se pensó en sustituir los antígenos polisacáridos por sus correspondientes anti-idiotipos. Otra deseable utilización sería la preparación de vacunas contra moléculas con acciones peligrosas, como endo o exotoxinas. El principal inconveniente de las tecnología de los anticuerpos anti-idiotipos radica en la dificultad técnica, y también conceptual, para establecer una segura modulación de su síntesis.

Vacunas recombinantes. Una posible forma de solucionar la mayoría de los problemas que presentan las vacunas consiste en colocar en el genoma del individuo un nuevo gen que facilite la liberación local de grandes cantidades del péptido deseado.

Las vacunas de ADN, como la terapia génica en general, están encontrándose con dificultades técnicas resueltas sólo ocasionalmente. La primera es conseguir un vector que transporte al genoma la secuencia de ADN sintetizada en el laboratorio. Los virus serían excelentes vectores, pero es necesario estar seguros de su inocuidad. Se están ensayando vectores de todo tipo de naturaleza, virus, bacterias, moléculas orgánicas, inertes, etc. Curiosamente, se consiguieron algunos buenos resultados inyectando ADN desnudo intramuscularmente, lo cual indica que las investigaciones están muy abiertas y la cuestión no queda sólo restringida al campo de la vacunología. El otro problema de las vacunas recombinantes es que el sistema inmunitario puede suponer que las células transfectadas están siendo infectadas por un microorganismo y desencadenar una reacción citotóxica que las destruya. Aun así, superadas todas las dificultades, y sin que se sepa el motivo, los genes colocados artificialmente en el genoma con frecuencia dejan de funcionar pasado algún tiempo.

Hasta ahora el resultado más práctico de las técnicas de ADN fue poder sintetizar en el laboratorio gran cantidad de moléculas recombinantes, algo que por los medios naturales estaba limitado; es el caso de la vacuna de la hepatitis B.

La eficacia de ciertas vacunas está fuera de duda y su introducción sirvió para que disminuyera drásticamente la incidencia de algunas enfermedades. El objetivo final de las vacunaciones se sitúa ahora un paso más lejos: conseguir la erradicación de las enfermedades vacunables; sin embargo, este logro está resultando más complicado de lo que se estimaba cuando se veía el rapidísimo descenso de las incidencias. Realmente, la viruela es la única enfermedad que se considera erradicada y las fechas límites establecidas para la desaparición de otras, como polio o sarampión, han tenido que ir posponiéndose. Hay diferentes motivos que dificultan la erradicación de una enfermedad, aun cuando esté disminuyendo su incidencia.

Las grandes bolsas de portadores sanos, como sucede con la hepatitis B en el este asiático, resultan muy difícil eliminarlas. Por otra parte, se adivina imposible la erradicación de enfermedades como la fiebre amarilla que tienen reservorio animal, o como el tétanos, con gran facilidad del agente causal de vivir libremente en el medio ambiente. Para algunas enfermedades, como la tuberculosis o la tos ferina, no se ha llegado a disponer de las vacunas adecuadas y siguen enfermando una elevada proporción de personas vacunadas aunque sea de forma atenuada. Incluso hay vacunas, como la citada contra la tos ferina, que por sus efectos secundarios ha debido ser administrada con bastantes limitaciones.

Un fenómeno que se presenta en algunas enfermedades cuya incidencia disminuye sin llegar a desaparecer es que los casos que ocurren lo hacen en edades posteriores, siendo más severa la clínica de estas infecciones tardías. Esta circunstancia obliga a estar muy alerta sobre las consecuencias que pueden traer ciertas vacunaciones.

Dificultades de la vacunación contra parásitos. Las vacunas contra parásitos plantean extremadas dificultades. Las razones son varias, pero quizás la cuestión principal radique en que las propias parasitosis naturales evocan una pobre reacción inmunitaria y, como dicen algunos autores, "es difícil mejorar a la propia naturaleza". Además, los parásitos son muy polimórficos y presentan ciclos vitales con importantes variaciones antigénicas, siendo la malaria el más característico ejemplo de ello.

A lo largo de la evolución, cualquier parásito ha ido consiguiendo sistemas de tolerancia en el organismo parasitado. Por ello resulta curioso que las vacunas contra la esquistosomiasis funcionen bien en ratas, animal que no sufre la parasitosis, mientras que no lo haga así en el hombre. Hay parasitosis en las que la propia reacción defensiva del sistema inmunitario es la que resulta perjudicial, así, en la enfermedad de Chagas por Tripanosoma cruzi, se producen síntomas debidos a mecanismos inmunitarios. Otro ejemplo de reacción perjudicial es el dengue, ya que ciertos anticuerpos facilitan la entrada celular del virus mediante los receptores Fc.

Sin embargo, las parasitosis no son las únicas enfermedades para las que no se dispone de una vacuna adecuada. Hay muchos ejemplos de importantes infecciones por virus, bacterias y hongos, sin vacuna (Tabla 5).

Restricción a grupos de riesgo. Hay vacunas que aunque sean eficaces tienen una indicación limitada. Esta limitación puede ser geográfica, como la fiebre amarilla, debiendo administrarse la vacuna a los nativos de la zona o a viajeros. Otras veces, la indicación viene dada por la edad y, así, la vacuna de la gripe está especialmente restringida en personas mayores. Cabe la posibilidad de enfermedades de muy bajo riesgo, como la rabia, cuya vacuna sólo se administrará por motivos laborales o en situaciones de post-exposición.

Los adyuvantes son sustancias que se añaden a las vacunas con el fin de prolongar o de intensificar la respuesta inmunitaria del organismo frente al antígeno específico. A diferencia de lo que ocurre con las vacunas conjugadas, estos adyuvantes no forman uniones estables con las moléculas antigénicas.

A lo largo de la historia de las vacunas, y desde el coadyuvante de Freund basado en una emulsión de micobacterias con agua y aceite, son muchos los preparados que se han ensayado con más o menos éxito. El más utilizado es el aluminio, en sales de hidróxido o de fosfato. Otros adyuvantes consisten en componentes bacterianos como endotoxinas, partículas como liposomas, emulsiones oleosas como saponinas, y otras diferentes moléculas (Tabla 6).

Su mecanismo de acción varía mucho, en dependencia del tipo utilizado. El más común es el efecto "depot", propio de las sales de aluminio, que consiste en retener el antígeno en el lugar de inoculación durante el mayor tiempo posible, evitando su desaparición en la circulación sanguínea, y en permitir una reacción inflamatoria local que facilite la llegada a ese área de células presentadoras del antígeno y macrófagos. Hay adyuvantes, como los liposomas, que activan la función de las células presentadoras y otros que incrementan la liberación de determinadas citoquinas.

La mayoría de los adyuvantes históricamente empleados, como las sales de aluminio, estimulan de forma muy preferente la respuesta linfocitaria de tipo Th2, incrementando la producción de anticuerpos. Por esta razón, se ha valorado la posibilidad de que las vacunas alteren el equilibrio Th1/Th2 en el organismo infantil. Sin embargo, también hay otras, como la vacuna de la BCG y los adyuvantes que incorporan compuestos oleosos, que estimulan la respuesta Th1. La elección del adyuvante de una vacuna deberá sopesarse cuidadosamente en el futuro, y no sólo en función de la cantidad de respuesta, sino de dirigirla cualitativamente.

En estos momentos se están haciendo ensayos con vacunas que llevan añadidas interleuquinas, con el fin de activar el tipo de respuesta inmunitario más deseable, aunque, debido al elevado costo, las perspectivas parecen estar más indicadas en otras formas de inmunoterapia, como el tratamiento de la atopia o del cáncer.

BIBLIOGRAFIA DE INTERÉS

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