3. Vacunas conjugadas: presente y futuro
Las vacunas conjugadas han sido motivo de revisión y estudio en estas monografías. En el módulo IIa se han comentado las incluidas en el calendario vacunal como son las vacunas contra Haemophilus influenzae tipo b, contra el meningococo C o contra el neumococo. Precisamente de esta vacuna se anuncian nuevos preparados cuya composición se compara a la actualmente disponible con el nombre comercial de Prevenar® (tabla 1).
Incluimos una serie de cuestiones sobre la experiencia proporcionada por el empleo masivo de alguna de estas vacunas y, al mismo tiempo, comentamos la situación en que se encuentran algunas de las nuevas vacunas conjugadas, sin pretender que esto sea una revisión exhaustiva. Además, las casas comerciales acostumbran llevar sus avances con un cierto grado de privacidad.
NECESIDAD DE VACUNAS CONJUGADAS
La defensa del organismo frente a ciertas bacterias, neumococo o meningoco, etc., está basada en gran manera en su capacidad para producir anticuerpos contra polisacáridos componentes de su cápsula. Estos anticuerpos contra antígenos no proteicos son preferentemente de clase IgM y sintetizados directamente por linfocitos B, sin participación de los linfocitos T. Se trata, por consiguiente, de una reacción timo-independiente.
En el recién nacido, este sistema timo-independiente de síntesis de anticuerpos funciona muy imperfectamente y, además, la situación se mantiene a lo largo de los dos primeros años de vida. Quizás en algunos niños durante más tiempo.
La consecuencia del defecto está bien clara, pero el mecanismo exacto que falla en los lactantes sigue sin conocerse bien. Aunque se supone que el lactante presenta una expresión inmadura del receptor CD21 en sus linfocitos B, no parece probable que ésta sea la única explicación de la inmadura respuesta timo-independiente.
El CD21 es una molécula de superficie propia de los linfocitos B también denominado receptor-2 del complemento (CR2) y que junto con el CD19 y CD81 forman el "complejo correceptor". Al unirse el CD21 con un fragmento del complemento (C3d), ocasiona la activación de los linfocitos B, pero es necesario que el C3d se encuentre unido a un antígeno que simultáneamente reaccione con un anticuerpo de superficie formando un puente sobre los linfocitos B. Por eso, el CD21 es considerado un "correceptor". Es una molécula que caracteriza a los linfocitos B maduros y en recién nacidos y lactantes su expresión está disminuida.
Además del fallo de la molécula CD21 (CR2), es muy probable que también una baja actividad del complemento intervenga en la pobre respuesta de los lactantes a los antígenos polisacáridos.
Como es bien conocido, esta limitación para responder frente a los antígenos polisacáridos es el motivo que ha llevado a idear vacunas con antígenos polisacáridos conjugados a proteínas (v. módulo 1)
INFLUENCIA DE LAS PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
Desde un principio, inmediatamente después de la introducción de la vacuna conjugada de Hib se plantearon dudas y gran preocupación acerca de la posible interacción entre las proteínas utilizadas como carrier y los componentes de cualquier otra vacuna.
Los primeros hallazgos, ya antiguos, fueron realmente sorprendentes. De acuerdo a los conocimientos inmunitarios clásicos, la repetición de las inmunizaciones con antígenos proteicos debe suponer una elevación de la intensidad de respuesta, al menos nunca una disminución. Contrario a esto, Barington y cols. (1993) encontraron que la preinmunización con la proteína carrier ocasionaba una disminución de la respuesta frente al polisacárido. O sea, una vacunación semanas antes con toxina tetánica (TT) causaba una menor respuesta frente a Hib conjugada a TT. Consideraron que se trataba de un fenómeno de supresión no específico de epítopo, donde la inmunización con antígeno TT actuaba sobre epítopos y antígenos bien distintos (Hib).
Los primitivos hallazgos obtenidos con vacuna Hib conjugada también fueron observados con otras vacunas conjugadas, pero con intensidad y consecuencias variables. La preinmunización con TT también disminuye la respuesta frente a vacuna anti-meningococo C conjugada con TT (MCC-TT); sin embargo, no parece que ocurra lo mismo con la vacuna de difteria y la MCC-CRM197 (antígeno diftérico modificado).
Se trata de fenómeno inmunológico muy complejo y que plantea gran dificultad para su explicación. Parece que ciertos clones específicos de linfocitos B son anulados o destruidos por apoptosis a consecuencia de la preinmunización. El mecanismo y los factores que regulan este fenómeno están lejos de aclararse.
FALLOS DE LAS VACUNAS CONJUGADAS
Hasta el momento, la vacuna conjugada que ha sido más ampliamente utilizada y durante más tiempo es la vacuna Hib; por ese motivo es la vacuna que aporta, lógicamente, más fallos vacunales y ofrece más experiencia. De todas formas, y en mayor o menor medida, cabe esperar que también las demás vacunas conjugadas tengan fallos.
Reino Unido y Holanda son los países donde se han publicado mayor número de infecciones invasivas por Hib en población vacunada. Probablemente su explicación no sea comparable porque han desarrollado diferentes pautas vacunales, con ausencia de dosis booster en el primero de ellos, que es de donde procede la mayor parte de la información disponible.
La primera cuestión a definir es la cuantía o importancia de los fallos. Hasta el año 2001, entre Irlanda y Gran Bretaña, se habían identificado 171 casos de infección invasiva por Hib en niños que había recibido tres dosis (2, 3 y 4 meses de edad). Sin vacunación, el cálculo de casos que se hubieran producido fue de 6.509, lo que significa que, aun así, la protección aportada por la vacuna conjugada Hib fue del 97,4%. Ciertamente, una cifra elevada pero que debe y puede mejorarse.
Una información que parece comprobada y firme es que la respuesta de anticuerpos frente a los polisacáridos de Hib en niños con fallo vacunal es muy superior a la observada en los niños infectados, con la misma edad y cuadro clínico, pero sin vacunar. Esto indica la existencia de preinmunización y el mantenimiento de memoria inmunológica, a pesar del fallo.
Con respecto a la valoración de la memoria inmunológica, parece muy interesante constatar la limitada respuesta serológica en los fallos vacunales ocurridos en niños con antecedente de prematuridad. Esto abre la sospecha de que el fallo en estos niños pueda tener un diferente mecanismo. En cuanto a la incidencia de la prematuridad en el fallo vacunal (11/93 = 11,8%), aunque parece elevado, es un aspecto que precisa confirmación.
También parece ser diferente la respuesta serológica cuando el fallo se produce en forma de epiglotitis, más intensa, que cuando consiste en una meningitis, menos intensa. Habría que descartar el sexo y la edad como factores de confusión.
A la hora de analizar genéricamente las causas de los fallos vacunales, un procedimiento lógico es buscarlas en dos ámbitos tan diferentes como opuestos. Pueden ser deficiencias inmunitarias del organismo o defectos en la pauta vacunal, una vez que la eficacia del preparado está fuera de duda.
En algún estudio seroepidemiológico se observó que a los seis años de edad el 32% de los niños vacunados de Hib tienen anticuerpos por debajo de las tasas consideradas protectoras, pero no se infectan con mayor frecuencia. Tampoco se ha comprobado relación entre los fallos vacunales y la proteína carrier que incorpora el preparado vacunal, aunque parece que los niveles de anticuerpos alcanzados con alguno de ellos es menor que con otros.
Heath PT y cols. (2000) hallaron inmunodeficiencias menores en el 30% de los niños con fallos a la vacuna de Hib. La mayoría de ellas afectaban a la síntesis de anticuerpos de clase IgG2 ó IgM, principales inmunoglobulinas implicadas en la respuesta contra antígenos polisacáridos.
Una posibilidad bastante probable es que la pauta vacunal seguida durante los años 90 en Gran Bretaña (2, 3 y 4 meses) sea correcta y suficiente para inmunizar contra Hib a la mayoría de la población infantil, pero no lo sea para ciertos niños con retraso en la maduración inmunitaria entre los que habría que incluir a los prematuros. En gran medida se podría obviar con la dosis booster a los 16-18 meses incluida en la mayoría de los calendarios.
Las explicaciones no son fáciles porque en los fallos vacunales parece desencadenarse una intensa respuesta inmunitaria que, sin embargo, no protege. Quizás todo ocurra demasiado tarde. De momento, y mientras no conozcamos mejor todos fenómenos, nos tendremos que conformar pensando que cuatro dosis dan menos opción al fallo vacunal que sólo tres.
VACUNAS CONJUGADAS CONTRA ESTREPTOCOCO GRUPO B
Situación actual de la infección neonatal por estreptococos del grupo B (EGB)
Las infecciones invasivas por EGB continúan siendo un motivo de preocupación para el pediatra y más concretamente para los neonatólogos. Recientemente se ha publicado que su incidencia en el Reino Unido (3,6/1.000 RN) es bastante superior a lo que se creía.
No cabe duda de que la frecuencia de las infecciones por EGB en los recién nacidos ha descendido de forma llamativa como consecuencia de la generalización de los programas de profilaxis intraparto con antibióticos a las madres. Sin embargo, el problema no ha desaparecido totalmente. En primer lugar, la antibioterapia materna sólo cubre las infecciones precoces, que, por otra parte, también son las que tienen peor pronóstico, pero no protege contra las infecciones neonatales tardías y, con menos motivo, a los lactantes que tengan ya varios meses de edad.
Otra limitación que tiene el empleo generalizado de los antibióticos como uso profiláctico es el riesgo de seleccionar las cepas. Diferentes publicaciones han recogido el incremento progresivo de resistencias del EGB a antibióticos como son la eritromicina o clindamicina. Aunque no haya constancia firme de que el fenómeno sea consecuencia directa de la profilaxis antibiótica, su posibilidad basta para establecer dudas y preocupaciones sobre la conveniencia de mantener este proceder de forma indefinida. Por ello, en los últimos tiempos se ha vuelto a plantear las vacunaciones maternas contra el EGB, una cuestión que ya era antigua pero que ahora retorna a la actualidad.
Antígenos polisacáridos del EGB
Parece comprobado que la capacidad invasiva de los EGB está relacionada con determinados polisacáridos de la cápsula. Los fundamentos de este supuesto se basan en observaciones de dos diferentes procedencias. En las madres de recién nacidos con infecciones por EGB se han encontrado niveles bajos de anticuerpos contra estos polisacáridos. Por otra parte, en estudios experimentales, la administración previa de estos anticuerpos a ratones les protege contra los efectos de la inyección intraperitoneal de EGB.
Los antígenos más frecuentemente hallados en las infecciones invasivas por EGB parecen ser los polisacáridos Ia, III y V. En este sentido, se ha afirmado que una hipotética vacuna que contuviera cinco serotipos (Ia, IB, II, III y V) prácticamente cubriría el 100% de las infecciones del niño y del adulto.
Anticuerpos antipolisacáridos del EGB
Los anticuerpos que se producen contra los polisacáridos de la cápsula de EGB han mostrado capacidad para destruir estas bacterias, tanto in vitro, como en ratones. Son anticuerpos con capacidad para fijar el complemento y para facilitar la opsonización por medio de fagocitos. Además, se ha visto que esta función bactericida está en relación directa con las tasas de anticuerpos.
En contra de la buena y segura respuesta que los adultos muestran frente a los polisacáridos del neumococo, la respuesta contra los polisacáridos Ia y III del EGB se ha mostrado muy irregular. El porcentaje de individuos no respondedores es considerable, siendo todavía más elevado (40-60%) entre los que no presentaban anticuerpos previamente a la inmunización.
La irregular respuesta de los adultos a los polisacáridos de EGB es el motivo por el que se han ensayado preparados de antígenos polisacáridos conjugados con proteínas.
Vacunas conjugadas de polisacáridos de EGB
Desde principios de los años 90 se ha comenzado a ensayar diferentes vacunas conjugadas de polisacáridos de EGB, al principio monovalentes y luego también con más de un polisacárido. Casi todas han sido conjugadas con antígeno tetánico, salvo una con toxina diftérica mutante (CRM197). En un estudio comparativo, las primeras mostraron medias geométricas de niveles de anticuerpo algo más altas, pero la diferencia ni era significativa, ni tampoco parece relevante.
Se afirma que el porcentaje de adultos respondedores para las vacunas EGB conjugadas supera el 90% y que se acercaría al 100% utilizando una segunda dosis o booster. La indicación de esta dosis booster es muy dudosa ya que en la mayoría de los individuos no contribuye a elevar los niveles de anticuerpos y únicamente lo hace en algunos con tasas de anticuerpos muy bajas previas a la inmunización. Se supone que la mayoría de los adultos ya han tenido contacto previo con los polisacáridos de EGB y la vacunación en dosis única actúa como booster.
Ensayos en mujeres embarazadas
Se han realizado ya varios ensayos de vacunación a mujeres en el tercer trimestre de embarazo. En todos se comprobó un aumento significativo de anticuerpos con transferencia placentaria de IgG específica al recién nacido que persiste a los dos a tres meses de vida. Suplementariamente, se comprobó que los anticuerpos obtenidos del niño mantenían in vivo una eficiente capacidad opsonificante.
La información actual permite pensar que se podría disponer de vacunas de polisacáridos conjugados que, administradas a las embarazadas, fueran eficaces para proteger al recién nacido frente al EGB hasta los dos a cuatro meses de edad. Parece aconsejable que se realicen los estudios necesarios para comprobar su seguridad y sus ventajas sobre la profilaxis convencional con antibióticos.
VACUNAS CONJUGADAS CONTRA EL MENINGOCOCO B
La vacuna contra el meningococo B está incluida en el calendario vacunal de numerosos países y ha mostrado una incuestionable eficacia. Por otra parte, también existen buenas vacunas contra los grupos A, C, Y y W135, aunque su indicación no sea universal. Sin embargo, se resiste la consecución de vacunas contra el grupo B, que es precisamente el más patógeno y extendido, por ello, el más necesitado de vacunación.
Las dificultades para lograr vacunas contra meningococo B son históricas y conocidas de antaño. Sus polisacáridos específicos tienen una extraordinaria baja capacidad inmunógena. Tan baja que no puede explicarse sólo por su naturaleza molecular. Se supone que por similitud con componentes fetales, el organismo adquiere activamente una tolerancia que se mantiene en edades posteriores.
En paralelo a lo conseguido con otras vacunas, se produjeron diversos preparados de polisacárido B conjugado con proteínas, lográndose algunas moléculas con capacidad inmunógena. Por desgracia, los anticuerpos producidos, con demasiada frecuencia muestran reacción cruzada frente a componentes neuronales propios. Hasta fue comprobada su capacidad para atravesar la placenta, lo cual entraña un riesgo de afectación fetal. Por todo ello, las investigaciones de vacunas de polisacárido de meningococo B conjugado con proteínas parecen estar detenidas, por ahora.
Las investigaciones actuales parecen definitivamente encaminadas al empleo de proteínas, especialmente vesículas de la membrana externa (OMV). Es la base de la antigua vacuna diseñada en Cuba en los años 80. Sin embargo, no se ha conseguido el preparado ideal. Las que mejor comportamiento han tenido han fallado principalmente en la protección de niños menores de cuatro años (una población fundamental) y en los casos esporádicos ocurrido fuera epidemias.
VACUNAS CONJUGADAS CONTRA ESTAFILOCOCO
Las vacunas dirigidas a proteger a personas con alto riesgo de sufrir procesos estafilocócicos vienen rodeadas desde los años 60 de una aureola de pesimismo. Esta sensación negativa está originada en la gran cantidad de cepas existentes y en su variabilidad.
Hace años se probó una vacuna polivalente compuesta por polisacáridos no conjugados que dio buenos resultados en animales, pero falló en los ensayos clínicos. Siguiendo la misma línea, muy recientemente (2002) se publicaron resultados esperanzadores en enfermos en hemodiálisis vacunados con una vacuna conjugada con toxina de Pseudomonas.
En los próximos años es posible que cambie el signo de los resultados en la prevención de las infecciones por estafilococo pero, de momento, sólo se dispone de resultados esperanzadores, que deben ser confirmados.
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